Năm 2016, Sander quyết định tranh cử Tổng thống và là ứng viên lớn tuổi nhất.Trong các cuộc thăm dò, Sander luôn bám sát ứng viên Hillary Clinton và được ủng hộ lớn.Nhưng trong cuộc bầu cử sơ bộ, Sander thất bại trước bà Clinton khiến nội bộ Đảng Dân Chủ bị chia rẽ khiến Hillary Clinton mất tín nhiệm tại các bang như Vermont, Ohio và Pennsylvania.

Sau Đại hội Đảng, nhiều người biểu tình giương khẩu hiệu "Sander hoặc không ai hết" mặc dù Sander đã kêu gọi cử tri đoàn kết ủng hộ cho Hillary Clinton. Đây là một nguyên do cho sự chiến thắng của ứng viên Đảng Cộng hòa Donald Trump.

Ông đã tái tranh cử Tổng thống Hoa Kỳ vào năm 2019 để chuẩn bị cho cuộc Bầu cử tổng thống Hoa Kỳ 2020 sắp tới